尊敬的专家：
您好！感谢您参与本次《IL-1β单抗治疗痛风临床用药中国专家共识》的德尔菲法意见征询。本问卷旨在围绕IL-1β单抗在痛风患者中的临床应用，就其适应证、使用场景、安全性管理及特殊人群用药等方面，凝聚专家意见，形成共识。
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1、评价方式：请您对每一条推荐意见，在“同意”、“不同意”或“不确定”三个选项中勾选一项，以表达您的认可程度。
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一、基本信息
二、IL-1β单抗在痛风患者中临床应用建议
1、传统治疗应答不佳的痛风急性发作期
推荐意见1：对NSAIDs、秋水仙碱或糖皮质激素不耐受、缺乏疗效或不适用的成人痛风性关节炎急性发作患者，推荐使用IL-1β单抗治疗（1b, A）。
伏欣奇拜单抗开展的关键Ⅲ期随机、双模拟对照研究纳入313例对NSAIDs和/或秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效，以及不适合反复使用类固醇激素的急性发作患者，比较伏欣奇拜单抗200 mg单次皮下注射与复方倍他米松7 mg肌注的疗效与安全性[23]。针对疼痛缓解，研究的双主要终点之一结果显示，72小时疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）下降的组间LSM差异为-3.32 mm（95%CI：-7.56~0.91），达到非劣效标准；伏欣奇拜单抗组在24周内类固醇挽救治疗比例和累计剂量较低。预防复发的主次要终点包括首次新发作时间、急性发作比例和平均发作次数均显示伏欣奇拜单抗组更优。伏欣奇拜单抗组相比复方倍他米松组12周和24周新发病风险分别降低90%（HR：0.10，95%CI：0.06~0.17，P<0.0001）和87%（HR：0.13，95%CI：0.08~0.21，P<0.0001）[23]。此外，伏欣奇拜单抗组自第8天起超敏C反应蛋白下降幅度优于复方倍他米松组，并在第8周和第24周的生理机能和心理健康评分改善幅度更大。亚组分析显示既往≥6次急性发作或基线VAS评分70~100 mm的患者获益显著。安全性分析显示，两组不良事件发生率相当，分别为71.2%和69.9%，未见导致停药的严重不良事件[23]。
卡那单抗开展的关键Ⅲ期双盲RCT（β-RELIEVED和β-RELIEVED II研究）[24]纳入了对非甾体抗炎药和秋水仙碱禁用或耐受不佳的急性痛风性关节炎患者，比较卡那单抗150 mg单次皮下注射与曲安奈德40 mg肌内注射的疗效和安全性。针对疼痛缓解的主要终点显示，两组间72 h疼痛VAS评分在组间具有统计学差异（LSM差异为-10.7 mm，95% CI：-15.4~-6.0，P<0.0001），次要终点显示卡那单抗组使用挽救治疗和口服糖皮质激素挽救治疗的患者比例更低；在预防复发方面，急性发作患者比例、平均发作次数和新发作中位时间均显示卡那单抗组更具优势，卡那单抗显著延迟首次新发痛风急性发作的时间，12周内与曲安奈德组相比风险降低62%（HR：0.38，P≤0.0001），24周内风险降低56%（HR：0.44，P≤0.0001）。此外，卡那单抗在改善临床症状方面优于曲安奈德组，且C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A下降更快，患者与医生的整体评估结果均显著更佳；安全性分析显示24周内，接受卡那单抗治疗的患者中有66.2%报告了不良事件，曲安奈德治疗组为52.8%，两组均以轻中度不良事件为主[24]。另一项随机、剂量梯度研究纳入200例对非甾体类抗炎药和/或秋水仙碱无反应、不耐受或有禁忌的急性痛风性关节炎患者，接受卡那单抗10~150 mg皮下注射或曲安奈德40 mg肌注，结果显示卡那单抗150 mg组在疼痛缓解方面显著优于曲安奈德，给药后24~72小时及第4、5、7天VAS评分下降幅度更大，中位达到50%疼痛缓解时间更短[25, 26]。一项荟萃分析基于上述卡那单抗的多项RCT结果，总结卡那单抗150 mg较曲安奈德40 mg可平均降低VAS评分14.59 mm，平均降低超敏C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A分别为15.36 mg/L和67.18 mg/L，并在患者整体评估（相对危险度[risk ratio，RR]：1.478）和医师整体评估（RR：1.44）方面有更大改善[27]。
[16]中国国家药品监督管理局. 注射用伏欣奇拜单抗说明书 2025 。
[17]Administration USFaD. Prescribing information for ILARIS® (canakinumab) [J]. 2009.
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一项多中心、开放标签、活性对照II期RCT研究纳入165例接受降尿酸治疗的痛风患者，随机接受伏欣奇拜单抗100 mg或200 mg单次皮下注射或秋水仙碱0.5 mg每日口服12周，主要终点显示12周内急性痛风发作平均次数在200 mg组为0次，100 mg组为0.02次，秋水仙碱组为0.34次，伏欣奇拜单抗100 mg相比秋水仙碱显著降低发作次数（率比0.05，P=0.006），且发作时间短[30]。伏欣奇拜单抗100 mg相比秋水仙碱显著降低急性痛风发作的风险（HR：0.07，95% CI：0.01~0.57），伏欣奇拜单抗200 mg组则未观察到发作。在12周内，伏欣奇拜单抗100 mg 相较于秋水仙碱的急性痛风发作率差异为-20.0%（95%CI：-31.5%～-8.5%），伏欣奇拜单抗200 mg组为-21.8%（95%CI：-32.7%～-10.9%）。安全性分析显示，伏欣奇拜单抗组整体耐受良好，无严重治疗相关不良事件[30]。伏欣奇拜单抗在痛风急性发作患者中也展现出预防痛风复发的疗效[23]。
一项多中心、随机、双盲、剂量递增研究评估卡那单抗在启动降尿酸治疗的痛风患者中预防急性发作的疗效。患者随机接受单次皮下注射卡那单抗（25~300 mg）、四次分次皮下注射（50+50+25+25 mg）或每日口服秋水仙碱0.5 mg[31]。主要终点显示在预设的四种剂量-反应模型下未观察到明显剂量依赖性，推算出与秋水仙碱疗效相当的剂量低于本研究最低剂量。卡那单抗≥50 mg剂量组显著减少16周内发作次数（率比：0.28~0.38，P≤0.0083），并降低≥1次发作风险（HR：0.28~0.36，P≤0.05），中位C反应蛋白水平低于秋水仙碱组，急性发作平均持续时间及血清尿酸达标率差异无统计学意义，不良事件发生率相似[31]。卡那单抗在痛风急性发作患者中也展现出预防痛风复发的疗效[24]。
[11]FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout[J]. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, NJ), 2020, 72(6): 879-895.
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[31]Schlesinger N, Mysler E, Lin H-Y, et al. Canakinumab reduces the risk of acute gouty arthritis flares during initiation of allopurinol treatment: results of a double-blind, randomised study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2011, 70(7): 1264-1271.
一项多中心、开放标签的II期RCT评估了伏欣奇拜单抗与依托考昔在125例频繁痛风发作（前12个月内痛风发作≥2次）患者中的疗效与安全性[32]。患者随机接受伏欣奇拜单抗200 mg皮下注射单次给药或依托考昔120 mg口服，直至疼痛缓解或治疗不耐受。主要终点显示，伏欣奇拜单抗在72小时靶关节疼痛VAS评分下降方面与依托考昔的组间差异为-10.91 mm（95% CI：-18.11~-3.72），达到了非劣性且在统计学上优于依托考昔，且相比依托考昔降低新发作风险达94%（HR：0.06，95%CI：0.02~0.18），达到≥50%疼痛缓解的中位时间更短，补救治疗的患者比例更低，整体耐受良好，无严重治疗相关不良事件[32]。
[32]Kong N, Xue Y, Mao L, et al. Efficacy and Safety of Firsekibart Compared to Etoricoxib for Gout Flares: A Phase 2, Multicenter, Open-label, Active-controlled, Randomized Non-inferiority Trial[J]. Rheumatology and Therapy, 2025.
研究显示，在接受骨科围手术期治疗的患者中，存在痛风石是术后一年内痛风复发的独立危险因素（HR=4.80，P=0.029），可能与术后血尿酸波动导致部分痛风石溶解并激活炎症反应有关[41]。2025年发表的《中国医师协会多学科专家共识声明与建议：痛风石严重程度分级与外科治疗》[42]强烈建议临床医生对伴有痛风石的患者进行围手术期药物抗炎治疗，以预防手术相关的急性痛风发作。现有研究提示，伏欣奇拜单抗和卡那单抗均可在痛风急性发作及启动降尿酸治疗阶段发挥预防复发作用，支持其在痛风石围术期患者中的潜在应用价值[23, 24, 30, 31]。
[41]Wang H, Yan C, Wu Q, et al. Acute gout attacks during the perioperative period and risk factors of recurrence after orthopedic surgery among untreated gout patients[J]. Journal of Orthopaedic Surgery and Research, 2023, 18(1): 61.
[42]Pan Y, Lin S, Pan N, et al. Tophus severity grading and surgical treatment: Chinese medical doctor association multidisciplinary expert consensus statement and recommendations, 2025[J]. International Journal of Surgery (London, England), 2025.
一项RCT（CANTOS研究）纳入10061例既往心肌梗死且超敏C反应蛋白≥2 mg/L的痛风患者，分别接受卡那单抗50 mg、150 mg或300 mg，每3个月皮下注射一次，中位随访3.7年。主要复合终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）的发生率在安慰剂组为4.50例/100人年，150 mg 组为3.86例/100人年（HR=0.85，P=0.021）。结果显示卡那单抗能在不影响血脂水平的情况下显著降低复发性心血管事件风险[33]。基于CANTOS的探索性分析显示，卡那单抗在不同基线尿酸水平人群中均可显著降低痛风发作风险（HR=0.40~0.48），但对血清尿酸水平无影响[34]。另一项基于CANTOS的事后分析提示，基线血清尿酸≥9.0 mg/dL患者的心血管事件（HR=1.66，95%CI：1.38~1.99）、心血管死亡（HR=2.52，95% CI：1.98~3.21）和全因死亡风险（HR=2.43，95% CI：2.01~2.94）显著升高[35]。个别病例报告亦提示卡那单抗可在复杂合并症患者中快速缓解痛风发作[36]。
[33]Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(12): 1119-1131.
[34]Solomon DH, Glynn RJ, MacFadyen JG, et al. Relationship of Interleukin-1β Blockade With Incident Gout and Serum Uric Acid Levels: Exploratory Analysis of a Randomized Controlled Trial[J]. Annals of Internal Medicine, 2018, 169(8): 535-542.
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在伏欣奇拜单抗Ⅲ期研究的亚组分析中，共纳入42例伴有CKD（估计肾小球滤过率[estimated glomerular filtration rate，eGFR]为30~59 ml/min/1.73 m2）的痛风患者。结果显示，伏欣奇拜单抗显著延长12周内首次新发痛风发作的中位时间（无法评估 vs 21 d），且12周和24周内新发发作风险分别降低98%（HR：0.02，P=0.0002）和 96%（HR：0.04，P＜0.0001）。治疗期间未观察到明显肾功能损害，安全性与整体人群一致[37]。
在卡那单抗Ⅲ期研究的亚组分析中，纳入114例伴有CKD（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）的急性痛风关节炎患者，结果显示，卡那单抗显著延长首次新发痛风关节炎的时间（中位＞24周 vs 19周），复发风险较曲安奈德降低54%（HR=0.46，P=0.0094），两组不良事件发生率分别为73.8%和53.1%，卡那单抗组感染发生率较高，但未见显著肾功能恶化[38]。在CANTOS研究亚组分析中共纳入1875例伴有CKD（eGFR<60 ml/min/1.73 m2）的患者，中位随访3.7年期间，CKD人群心血管事件发生率显著高于非CKD人群（P<0.0001），卡那单抗可降低主要不良心血管事件风险（HR=0.82，P=0.05），在治疗后超敏C反应蛋白降至2 mg/L以下时获益更为明显（HR=0.68，P=0.0015）。此外，研究发现卡那单抗对eGFR、血清肌酐、尿白蛋白肌酐比值及肾脏相关不良事件均未见显著影响[39]。
[37]Xue Y, Li Y, Lian Y, et al. Efficacy and Safety of Firsekibart in Gout Patients with Different Estimated Glomerular Filtration Rates[J]. Urology Research, 2025, 3: 1-12.
[38]Sunkureddi P, Bardin T, Alten R, et al. FRI0394Efficacy and safety of canakinumab in gouty arthritis patients with chronic kidney disease stage ≥3[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2013, 71(Suppl 3): 447.
[39]Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, et al. Inhibition of Interleukin-1β by Canakinumab and Cardiovascular Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(21): 2405-2414.
现有Ⅲ期RCT数据显示，伏欣奇拜单抗和卡那单抗治疗中均未出现与消化道相关的不良事件报告[23, 24]。在肝功能方面，一项针对酒精相关性肝炎（判别函数≥32但MELD≤27）的RCT显示，卡那单抗组（3 mg/kg单次输注）与安慰剂组在28天和90天时的血清胆红素水平无显著差异，两组血清胆红素变化值在7天、28天及90天的差异亦无统计学意义，提示其对肝功能的影响较小[40]。
[40]Vergis N, Patel V, Bogdanowicz K, et al. IL-1 Signal Inhibition in Alcohol-Related Hepatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Canakinumab[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology : the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association, 2024, 23(5).
针对严重急性痛风发作患者，当一线药物联合方案无效时，应首先评估剂量、给药途径及用药时机等潜在原因并调整治疗策略；在确认禁忌或无效后，可考虑IL-1β单抗联合秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素中的一种以强化抗炎作用，联合治疗期间需注意不良反应监测。当前仍缺乏IL-1β单抗联合其他抗炎药物的高质量RCT及真实世界证据，其长期疗效与安全性有待进一步验证。
[12]Yip RM, Cheung TT, So H, et al. The Hong Kong Society of Rheumatology consensus recommendations for the management of gout[J]. Clinical Rheumatology, 2023, 42(8): 2013-2027.
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[15]Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2016, 76(1): 29-42.
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